Mark Twain dan Henry Huttleston Rogers pada tahun 1908

Nasib Clemens kemudian merosot. Dalam tempoh akhir kehidupannya, Clemens merupakan seorang yang amat murung, tetapi masih berupaya. Bayi lelaki tunggalnya yang sakit sejak kelahiran telah mati ketika Clemens membawanya keluar berjalan-jalan tanpa menutupi kereta kuda pada suatu hari yang amat panas. Anak perempuan yang paling disayanginya mati sewaktu Clemens menyampaikan siri syarahan di Australia. Selepas melahirkan empat anak, isterinya sentiasa sakit. Akhirnya, Clemens hilang isterinya, Olivia Langdon, serta tiga daripada empat anak sebelum kematiannya sendiri pada tahun 1910.

Syarikat surat khabar Clemens juga mengalami masa susah. Pembelian pengatur huruf menyebabkan kerugian sebanyak beribu-ribu dolar sewaktu pembekal tidak menyiapkannya. Selain itu, Clemens juga mengalami kerugian pendapatan royalti daripada buku-buku yang telah diciplak sebelum beliau dapat menerbitkannya. Akhirnya, syarikat surat khabarnya ditutup dan Clemens mengisytiharkan kemuflisan pada tahun 1894 dengan hutang yang melebihi AS$100,000.

Pada tahun 1893, Clemens diperkenalkan kepada Henry Huttleston Rogers, seorang usahawan yang merupakan salah satu daripada pemilik utama Standard Oil. Rogers menyusun semula kewangan Clemens, dan kedua-dua orang itu menjadi sahabat rapat. Walaupun Clemens memberikan penghargaan terbuka kepada Rogers kerana menyelamatkannya dari segi kewangan, terdapat bukti yang kukuh daripada surat menyurat yang terterbit bahawa persahabatan rapat itu merupakan perhubungan yang saling bermanfaat.

Rogers mati secara tiba-tiba di New York pada pertengahan tahun 1909, dan Clemens mati kurang setahun kemudian. Pada tahun 1900, Clemens menulis: "Saya datang bersama-sama dengan Komet Halley pada tahun 1835. Komet itu akan datang sekali lagi pada tahun depan, dan saya menjangka bahawa saya akan balik bersama-sama dengannya." Berikutan penerbitan obituarinya yang tersilap oleh New York Journal, Clemens memberikan jawapan yang kini telah menjadi masyhur: "Laporan-laporan mengenai kematian saya terlalu dibesar-besarkan" (2 Jun 1897).

Clemens mati seperti yang dijangkakan. Komet Halley yang dapat dilihat di langit Bumi setiap 75-76 tahun termuncul pada 30 November 1835 sewaktu Clemens dilahirkan, dan sekali lagi pada 21 April 1910 sewaktu beliau meninggal dunia (walaupun hari tepat yang Halley paling terang ialah 16 November dan 10 April pada tahun masing-masing).

Selepas kematiannya, Presiden Amerika Syarikat William H. Taft berkata:

"Mark Twain memberikan keseronokan intelek kepada berjuta-juta, dan karya-karyanya akan terus memberikan kegembiraan kepada berjuta-juta yang akan datang. Beliau tidak pernah mengarang sepatah ayat yang mana seorang ayah tidak mampu membaca kepada anak perempuannya."

Taft mungkin tidak sedar tentang karya 1601 yang diceritakan dalam rencana Karya Mark Twain.